Στην κλασσική εποχή

Στους Αρχαϊκούς Χρόνους (700 - 478 π.Χ.), ο οργανωτής της Θεσσαλίας Αλεύας Πυρρός καθιέρωσε την τετραρχία. Το κράτος Εστιαιώτις ή Ίστιαιώτις απλωνόταν στα όρια του σημερινού νομού Τρικάλων. Η ονομασία, όπως περιγράφει ο Στράβων, οφείλεται στην εγκατάσταση αποίκων από την Ιστιαία της Εύβοιας.

Από τον 5ο αι. ως τον 4ο αι. π.Χ. έκοψε νομίσματα αργυρά και χάλκινα. Τα νομίσματα εικονίζουν στη μια όψη τη νύμφη Τρίκκη με κάτοπτρο και στην άλλη τον Ασκληπιό με τη ράβδο ζωής και καθήμενο μαζί με τον Ιερό Όφι. Φέρουν την επιγραφή «ΤΡΙΚΚΑΙΩΝ». Ο Ασκληπιός εμφανίζεται σε νομίσματα της Τρίκκης τον 4ο αι. π.Χ.

Σπουδαίες πόλεις στην αρχαιότητα ήταν η Τρίκκη και το Αιγίνιον (σημερινή Καλαμπάκα). Η όλη περιοχή ήταν πυκνοκατοικημένη, κυρίως γύρω από το ποτάμι. Όπως δείχνουν λείψανα οχυρώσεων και ευρήματα, αλλά και φιλολογικές αναφορές. Γνωστές πόλεις ήταν επίσης η Οιχαλία, ο Ζάρκος, ο Άτραξ κοντά στο χωριό Πηνειάς, η Φαρκαδών κοντά στον Άτρακα, το Πελινναίο κοντά στο χωριό Πετρόπορος, η Φαλώρεια κοντά στο χωριό Μεγάρχη, η Πιάλεια, το Ποίτνειο κοντά στο χωριό Άγιος Προκόπιος, οι Γόμφοι κοντά στο Μουζάκι Καρδίτσας και τέλος η Οξύνεια.

Το 480 π.Χ. οι πόλεις υποτάχθηκαν στους Πέρσες, στην εκστρατεία εναντίον των Ελλήνων. Στη νομισματική ένωση των Θεσσαλών, γύρω στα 470 π.Χ., περιλαμβάνονται η Τρίκκη και η Φαρκαδών, ενώ το Πελινναίον που ήταν με τη Λάρισα έκοψε δικό του νόμισμα. Το 378 π.Χ. ενώθηκαν με τις άλλες θεσσαλικές πόλεις υπό τον Ιάσονα των Φερών. Το 352 π.Χ. ολόκληρη η Θεσσαλία ενώθηκε με το κράτος του Φιλίππου Β' της Μακεδονίας και το 324 π.Χ. ακολούθησε το Μέγα Αλέξανδρο στην εκστρατεία εναντίον των Περσών.

Με την επικράτηση των Ρωμαίων το 197 π.Χ. η περιοχή της Τρίκκης γνώρισε καταστροφές και ερημώσεις από τις συγκρούσεις Ρωμαίων και Μακεδόνων. Ήταν η μόνη ελληνική δύναμη που αντιστάθηκε πεισματικά στους Ρωμαίους με το Φίλιππο Ε' και το γιο του Περσέα, ο οποίος έδωσε την τελευταία ατυχή μάχη στην Πύδνα το 167 π.Χ.