Στα χριστιανικά χρόνια

Η ονομασία Τρίκαλα είναι μεταγενέστερη, πιθανώς προερχόμενη από «τρις καλός». Σήμερα ο Δήμος είναι των Τρικκαίων.

Τον 4ο αι. μ.Χ. η πόλη αποτέλεσε έδρα επισκοπής και έμεινε στην εκκλησιαστική ορολογία ως Τρίκκη. Η ονομασία Τρίκαλα πρωτοαναφέρεται από την Άννα Κομνηνή τον 12ο αι μ.Χ. στην Αλεξιάδα. 

Ο Ιουστινιανός ανακαίνισε εκ βάθρων τα τείχη του Κάστρου στην  ίδια θέση που βρίσκεται και σήμερα. Το 1204 όταν οι Φράγκοι κατέλαβαν την Κωνσταντινούπολη, τα Τρίκαλα και όλη η Θεσσαλία αποτέλεσαν το Δεσποτάτο της Ηπείρου, με ηγεμόνα τον Μιχαήλ Α’ Κομνηνό.

Στα Βυζαντινά Χρόνια η Τρίκκη ονομάστηκε Τρίκαλα και το Αιγίνιο, Σταγοί. Η περιοχή υπέστη επιθέσεις από τους εχθρούς της βυζαντινής αυτοκρατορίας (Γότθοι το 396, Ούννοι το 447, Σλάβοι το 577, Σαρακηνοί το 904, Νορμανδοί το 1081). Το Μεσαίωνα οι εισβολείς  λεηλάτησαν την πόλη πολλές φορές. Το 1081 μ. Χ. η πόλη καταστράφηκε από τους Νορμανδούς του Βοημούνδου. Με την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους ελευθερωτές των Αγίων Τόπων, Σταυροφόρους της Δ' Σταυροφορίας, το 1204, επιβλήθηκε η Φραγκοκρατία. Η περιοχή Τρικάλων σύντομα επανήλθε στους Βυζαντινούς (1210-12) του Μιχαήλ Άγγελου Κομνηνού Α' Δούκα, στο Δεσποτάτο της Ηπείρου και αργότερα στο βυζαντινό κράτος, με την επανασύσταση, το 1216.

Το εξασθενημένο Βυζάντιο αδυνατούσε να υπερασπιστεί τις επαρχίες του. Από τις αρχές του 14ου αι. νέοι επιδρομείς μαστίζουν την περιοχή, κυρίως Αλβανοί, ενώ οι Σέρβοι του Στέφανου Δουσάν (1331- 1355) κατέλαβαν τη δυτική Θεσσαλία (1348-1371). Δεσπότης της Ηπείρου με έδρα τα Τρίκαλα ορίστηκε ο ετεροθαλής αδελφός του Στέφανου Δουσάν, Συμεών Ούρεσης. Υπήρξε ο τελευταίος Σέρβος διοικητής της Θεσσαλίας, μετά το θάνατο του Στέφανου. Συγγενής της οικογένειας των Φιλανθρωπινών, εγκατέλειψε νωρίς (1381) την εξουσία και έγινε μοναχός. Με το όνομα Ιωάσαφ ίδρυσε το Μεγάλο Μετέωρο, με τον Αθανάσιο Μετεωρίτη.

Τον 14ο αι. μ. Χ. τα κατέλαβαν οι Σέρβοι του Στέφανου Δουσάν και έγιναν έδρα του Σέρβου Πρελιούμπ και του Συμεών Ούρεος. Την εποχή της σερβικής κατοχής κτίστηκαν τα μοναστήρια των Μετεώρων.