Το κλίμα της ΠΕ Τρικάλων είναι ηπειρωτικό, με δριμύ κρύο το χειμώνα και εξαιρετικά ζεστό καλοκαίρι. Η μέση ετήσια θερμοκρασία είναι 16-17 C στα πεδινά και χαμηλότερη στα ορεινά. Το κλίμα της ΠΕ Τρικάλων, ορεινότερου της Θεσσαλίας και έξω από την ευεργετική επίδραση της θάλασσας, έχει σαφή τα χαρακτηριστικά του ηπειρωτικού, με ετήσιο θερμομετρικό εύρος επάνω και από 22°C. Η μέση ετήσια θερμοκρασία στις πεδινές περιοχές κυμαίνεται μεταξύ 1617°C και φυσικά χαμηλώνει όσο προχωράμε προς τα ορεινά. Και στα πεδινά οι θερμοκρασίες κατεβαίνουν πολύ (στα Τρίκαλα έχει φτάσει –19°C) εξαιτίας των κατεβατών ανέμων, που φτάνουν από τα χιονισμένα βουνά, ενώ τα καλοκαίρια είναι εξαιρετικά θερμά (στα Τρίκαλα σημειώθηκε θερμοκρασία 44,5°C). Οι βροχοπτώσεις επηρεάζονται και εδώ από τη διάταξη των ορεινών όγκων και των πεδινών τμημάτων: στα δυτικά ορεινά τμήματα του νομού το ετήσιο ύψος φτάνει και υπερβαίνει τα 1.200 χλστ., ενώ στα πεδινά κυμαίνεται μεταξύ 400 και 600 χλστ.