Για αυτούς τους λόγους, οι πρώτοι κάτοικοι έφτιαξαν την αρχαία Τρίκκη στα μέσα της 3ης χιλιετίας π.Χ., πρωτεύουσα βασιλείου της μυκηναικής εποχής και σημαντική πόλη της θεσσαλικής τετραρχίας της Εστιαιώτιδας Η πόλη εκτεινόταν ανάμεσα στον ποταμό Ληθαίο που ακόμη και σήμερα διασχίζει τη σύγχρονη πόλη, και στο λόφο "Κάστρο" όπου πιθανότατα βρισκόταν η αρχαία ακρόπολη.
Η αρχαιότερη γραπτή μνεία της Τρίκκης βρίσκεται στον ομηρικό κατάλογο νηών, όπου αναφέρεται ότι η πόλη συμμετείχε στην εκστρατευτική δύναμη των Ελλήνων στον Τρωικό πόλεμο με 30 πλοία και αρχηγούς τους δυο γιους του Ασκληπιού, Μαχάονα και Ποδαλείριο, οι οποίοι είχαν διδαχτεί από τον πατέρα τους την ιατρική τέχνη. Για τις απαρχές της πόλης των ιστορικών χρόνων τα ανασκαφικά στοιχεία είναι πενιχρά και οι γραπτές πηγές φειδωλές.
Η πρωιμότερη βεβαιωμένη ανασκαφικά κατοίκηση του χώρου ανάγεται στην Εποχή του Χαλκού και εντοπίζεται στην περιοχή του σημερινού αρχαιολογικού χώρου των Τρικάλων.
Σε δοκιμαστικές τομές βρέθηκε κεραμική που υποδηλώνει ότι τα δυτικά πρανή της αρχαίας ακρόπολης είχαν κατοικηθεί από την Πρώιμη Εποχή του Χαλκού (3300 π.Χ.) μέχρι και τη μυκηναϊκή εποχή, χωρίς ωστόσο να αποκαλυφτούν αρχιτεκτονικά λείψανα. Κεραμική που βρέθηκε σε δοκιμαστικές τομές υποδεικνύει αδιάλειπτη κατοίκηση από τους πρωτογεωμετρικούς ως και τους κλασικούς χρόνους.
Η σύνδεση της πόλης με τον Ασκληπιό - ονομαστό ήταν στην αρχαιότητα το ασκληπιείο της πόλης, "αρχαιότατον και επιφανέστατον" κατά το γεωγράφο του 1ου αι. π.Χ. Στράβωνα - προσέδιδε στην Τρίκκη μια ιδιαίτερη ακτινοβολία στον ευρύτερο ελλαδικό χώρο. Σήμερα το μεγαλύτερο τμήμα της αρχαίας πόλης καλύπτεται από την ομώνυμη σύγχρονη πόλη, καθώς η κατοίκηση σε αυτή υπήρξε αδιάλειπτη ως τις μέρες μας.