Πολλά – πολλά χρόνια μετά τη δημιουργία του θεσσαλικού κάμπου κατοικήθηκε η περιοχή όπως αποδεικνύουν τα ευρήματα απολιθωμένων οστών και χρηστικών εργαλείων που εντοπίστηκαν στον Πηνειό ποταμό. Είναι συγκλονιστικό να δεί κάποιος ότι η ανθρώπινη παρουσία στον κάμπο έχει την ίδια διάρκεια 100,000 χρόνων, όσο διαρκεί δηλαδή και η εμφάνιση του ανθρώπινου είδους όπως τον γνωρίζουμε ως σήμερα στη γη.
Στις αρχές της δεύτερης χιλιετίας π.Χ. έρχονται στην οροσειρά της Πίνδου ελληνικά φύλα όπως οι Αθαμάνες, οι Αρκάδες, οι Αίθικοι, ενώ στα ορεινά Χασιά-Αντιχασιά έχουν εγκατασταθεί Ίωνες. Η περιοχή κατοικείται λοιπόν από τα πανάρχαια χρόνια.
Παλαιολιθικά δείγματα κατοίκησης έχουν βεβαιωθεί στο σπήλαιο της Θεόπετρας, όπου βρέθηκαν εργαλεία της Μέσης και Ανώτερης Παλαιολιθικής, αλλά και της Μεσολιθικής περιόδου (περίπου 130,000 - 8,000 π.Χ.). Το σπήλαιο κατοικείται ως το τέλος της Νεολιθικής Εποχής με αρχές Χαλκοκρατίας (2800 π.Χ.), οπότε και εγκαταλείφθηκε. Βρέθηκαν κομμάτια από αγγεία της Αρχαιότερης Νεολιθικής Εποχής (6000 - 5000 π.Χ.) με εμπίεστες νυχιές και γραπτά της Μέσης Νεολιθικής (5000 - 4000 π.Χ.). Νεολιθικού ενδιαφέροντος θέσεις έχουν εντοπιστεί επίσης κοντά στο χωριό Μεγάλο Κεφαλόβρυσο, 9 χλμ ΒΔ από τα Τρίκαλα, ενώ στο Ζάρκο βρέθηκε πήλινο πρόπλασμα σπιτιού, με ειδώλια, προσφορά σε θεμελίωση κατοικίας (Νεότερης Νεολιθικής Εποχής, 5η χιλιετία π.Χ.).
Ας σημειωθεί εδώ ότι οι Θεσσαλοί χρησιμοποιούσαν το ίδιο σύστημα γραφής με τη Μινωική Κρήτη.